中日友好医院覃旺军主管药师与陈玉珍研究员合作研究发现地西泮结合抑制因子的抗阿片作用机制

中日友好医院药学部覃旺军主管药师与临研所陈玉珍研究员合作,发现地西泮结合抑制因子(DBI)具有抗阿片作用,并探索了其发挥作用的活性片段、潜在脑核区域和作用机制,进一步验证了这一抗阿片作用在防治阿片依赖和镇痛耐受中的应用。相关研究成果以“Possiblemechanismandpotentialapplicationofanti-opioideffectofdiazepam-bindinginhibitor”为题,于2021年1月发表于《生命科学》杂志(LifeSciences)。

阿片类药物仍然是治疗中重度疼痛最有效的药物。然而,阿片类药物的临床应用却受到镇痛耐受和依赖的限制。镇痛耐受的特点在于重复使用后镇痛效应下降。因此,揭示潜在的阿片耐受机制及寻找提高阿片类药物镇痛效应的途径是一项非常迫切的任务。DBI是一种10kDa的蛋白质,被证明是阿片类药物依赖形成的一种重要的内啡肽。最近,我们证明猪DBI(pDBI)及其活性肽片段pDBI-16(pDBI17-32)和pDBI-19(pDBI63-81)对吗啡镇痛效应具有抑制作用,表明DBI是一种抗阿片物质。然而,DBI抗阿片作用的机制尚不清楚。

本研究对DBI抗阿片作用的机制和应用价值进行了进一步的深入研究。研究发现,pDBI在小鼠经静脉或脑室内注射给药均能剂量依赖性地抑制吗啡镇痛作用,同时DBI-16或DBI-19的互补肽(CP-DBI-16)或DBI-19(CP-DBI-19)能够通过抑制DBI-16或DBI-19的功能增强吗啡镇痛作用。在大鼠缰外侧核(LHb)发现DBI的大量表达,且在经LHb核团注射pDBI能够剂量依赖性地抑制经导水管周围灰质(PAG)核团注射吗啡所致的镇痛作用。实验结果表明,pDBI-16(pDBI17-32)和pDBI-19(pDBI63-81)是DBI抗阿片作用中的活性片段,NMDAR/NO信号通路和LHb-PAG神经环路在DBI抗阿片作用中发挥重要作用。DBI抗血清和CP-DBI-16或CP-DBI-19能够通过抑制DBI的功能,逆转吗啡耐受或抑制纳洛酮诱发的吗啡戒断跳跃。

该研究不仅进一步揭示了DBI发挥抗阿片作用的活性片段和分子机制,也为防治阿片耐受和依赖提供了新的潜在生物靶点。

全文链接:https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0024-3205(20)31589-7

科研处药学部

2021年3月26日