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王辰、曹彬教授团队《PLoS Pathogens》揭示奥司他韦联合西罗莫司治疗重症流感的机制

来源:中日医院 发布时间:2018-12-03 17:48:56

2018年11月,首都医科大学中日友好医院王辰、曹彬教授团队在病毒学顶级专业杂志《PLoS Pathogens》(IF:6.957)上发表题为"Delayed oseltamivir plus sirolimus treatment attenuates H1N1 virus-induced severe lung injury correlated with repressed NLRP3 inflammasome activation and inflammatory cell infiltration"的论文。研究团队模拟临床病人发病过程,采用重症甲型H1N1流感感染小鼠模型,探讨联合延迟奥司他韦与西罗莫司用药对重症甲流的治疗作用。首次发现联合用药减轻肺损伤的关键信号通路及作用机制,为西罗莫司在临床重症流感患者中的应用提供理论和实验依据,开拓了“老药新用”的新机制。北京大学中日友好临床医学院贾雪宏博士、山东淄博市临淄区人民医院刘波博士和中国医学科学院医学实验动物研究所鲍琳琳研究员为论文共同第一作者,首都医科大学基础医学院免疫学系张须龙副教授,中日友好医院曹彬教授,王辰教授为共同通讯作者。

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甲型流感病毒是引起大规模流感爆发的主要病原体,对全世界的公共卫生构成严重威胁。除呼吸系统相关症状,我们也实验发现流感病毒可诱发包括胸腺萎缩在内的全身多器官免疫损伤(Cell Death & Disease. 2014 Oct 2;5:e1440,IF=6.187)。我们还发现肺脏多种天然免疫细胞可诱发急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(Frontiers in immunology. 2017 Aug 31;8:1054,IF=6.059),是造成疾病重症的主要原因之一。机体的过度免疫应答,包括免疫细胞浸润和细胞因子风暴,均可导致肺免疫病理损伤。抗病毒药物联合免疫调节剂,不仅抑制病毒复制,而且减少宿主过度免疫应答造成的肺损伤,是临床重症流感患者的主要治疗途径。糖皮质激素是临床治疗常用免疫调节剂。然而,我们研究证明最新证据表明糖皮质激素可能会增加病毒载量,增加继发细菌和真菌等病原微生物感染的风险,从而增加流感患者死亡风险率(Critical Care Medicine. 2016, 44(6):318–328,IF=7.153)。因此,寻找靶向其他靶点的免疫调节剂将为临床重症流感提供一种新的治疗策略。

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我们研究发现在模拟临床重症感染的甲型H1N1流感小鼠模型中,mTOR过度活化并介导肺免疫病理损伤。mTOR上调NF-κB活性,增加ROS含量,降低自噬水平,激活NLRP3炎症小体,增加促炎细胞因子分泌,加重肺损伤。西罗莫司,一种mTOR抑制剂,不仅能阻断病毒复制所需的宿主通路,而且可调节病毒诱导的免疫反应。奥司他韦延迟给药,联合西罗莫司用药可降低病毒滴度、抑制mTOR-NLRP3炎症小体-IL-1β轴、减少多种细胞因子表达、降低炎症细胞浸润,从而减轻肺免疫病理损伤。

本研究提示西罗莫司作为免疫调节剂,辅助奥司他韦延迟用药可减轻重症流感感染诱导的肺脏免疫病理损伤,为临床治疗重症流感提供新的思路和治疗方法。

本研究是在国家自然科学基金面上项目(81373114)、国家杰出青年科学基金(81425001)、北京市自然科学基金(7182013)和科技部国家科技支撑计划(2015BAI12B11)资助下完成的。

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